Manuel Agnelli fonda gli Afterhours nel 1985, ma l'esordio della band avviene con il 45 giri "My Bit Boy" del 1987, seguito, un anno più tardi, dal mini LP "All the Good Children Go to Hell", entrambi prodotti e distribuiti dalla Toast Records. Nel 1989 Manuel fonda insieme ad altri "agitatori culturali" l'etichetta discografica Vox Pop, che in cinque anni produce una novantina di dischi e band come Ritmo Tribale, Africa Unite, Mau Mau, Prozac +, Casino Royale e Sottotono.

L’album del 1990 "During Christine’s Sleep" viene notato dall’influente rivista americana “Alternative Press” - che lo segnala come disco del mese - tanto che gli Afterhours vengono invitati a rappresentare l’Italia al New Music Seminar di New York, successo che prosegue dopo l'uscita del mini LP Cocaine Head (1992), dopo il quale vengono invitati al Berlin Indipendence Days.

Nel 1995 esce "Germi", il primo interamente cantato in lingua italiana. L’album contiene i semi della filosofia Afterhours: melodia e rumore, sperimentazione pop e ironia. Il singolo Dentro Marilyn, contenuto nel disco, è stato reinterpretato dalla straordinaria voce di Mina. Due anni dopo è la volta di "Hai Paura del Buio?", il secondo album cantato in lingua italiana grazie al quale la band verrà consacrata definitivamente come una delle più significative della scena indie rock italiana.

L'album diventa presto una pietra miliare, come lo diventerà "Non è per sempre", l'album del 1999, che sarà inserito nella classifica dei 100 dischi italiani più belli di sempre compilata da Rolling Stone Italia. In occasione del tour di quest'anno, allo stadio Dall’Ara di Bologna gli Afterhours condivideranno lo stesso palco con i R.E.M.

Oltre alla sua attività con gli Afterhours, Manuel Agnelli ha lavorato come produttore per vari artisti (tra cui Massimo Volume, La Crus, Cristina Donà, Scisma, Verdena) e ha svolto ruoli significativi nella scena musicale italiana, come giudice in X-Factor e conduttore di programmi televisivi musicali.

Nel 2002 viene pubblicato l’album "Quello che non c’è", piazzatosi in pochi giorni sul podio, al secondo posto della classifica ufficiale FIMI-Gfk degli album più venduti. La band ottiene un altro riconoscimento dall’Italian Music Awards, grazie al brano Quello che non c’è premiato per il miglior testo.

Nel 2005 viene pubblicato l’album "Ballate per piccole iene", che debutta direttamente alla seconda posizione nella classifica dei dischi più venduti in Italia, successo confermato dal sold out di tutte le date del conseguente tour. L'anno successivo esce la versione in inglese intitolata Ballads For Little Hyenas, che porta la band sui principali palchi di Germania, Spagna, Olanda, Lussemburgo, Belgio, Regno Unito, Canada e Stati Uniti.

Nel 2009 sono invitati a partecipare alla 59° edizione del Festival di Sanremo con il brano "Il Paese è reale", grazie al quale ottengono il Premio della Critica Mia Martini, assegnato dalla Sala Stampa del Teatro Ariston.

Nel 2010 parte il progetto "Il teatro degli Afterhours", che vede la band protagonista sui palchi di alcuni tra i più prestigiosi teatri italiani, con una particolare performance che coniuga musica e reading di testi di Flaiano, Manganelli e Pasolini.

Nel 2014 Universal Music Italia pubblica l'edizione speciale di "Hai paura del buio?". Il progetto vede coinvolti diversi artisti di spicco della musica italiana ed internazionale per reinterpretare i brani che compongono l'album - tra gli altri Edoardo Bennato, Eugenio Finardi, Robert Wyatt, Joan as Police Woman, Greg Dulli, Mark Lanegan, Nic Cester.

Il 2016 è la volta di "Folfiri o Folfox" (Universal Music), doppio album con 18 brani. Il disco debutta al primo posto tra i dischi più venduti in Italia di FIMI-Gfk.

Manuel Agnelli prende parte come giudice alla decima edizione del talent musicale X-Factor, ruolo che ricoprirà anche nelle edizioni successive (2017, 2018 e 2020). Nel 2018 Agnelli presta la voce a Caravaggio nel film Caravaggio - l'Anima e il Sangue, prodotto da Sky. Il film vince il Globo d’Oro. Sempre nello stesso anno, è protagonista e co-autore di Ossigeno, programma in onda su Rai Tre che propone un viaggio attraverso la parola scritta e quella cantata con grandi ospiti in studio.

Nel 2018 gli Afterhours celebrano in un data unica i 30 anni di carriera con un concerto sold out al Mediolanum Forum di Assago.

Il 28 gennaio 2021 Agnelli fa il suo debutto ufficiale da solista con il 45 giri in edizione limitata “La Profondità Degli Abissi”.

Pubblica il suo primo album solista “Ama Il Prossimo Tuo Come Te Stesso” il 30 settembre 2022, anticipato dai singoli “Proci”, “Signorina Mani Avanti” e il pluripremiato “La Profondità degli Abissi”. Dall’album è stato estratto anche il singolo “Severodonetsk”, brano insignito del Premio Amnesty International Italia 2023.